肠出血性大肠杆菌（EHEC）O104：H4腹泻病
概要
2011年4月下旬，德国北部下萨克森州等地陆续出现出血性胃肠炎患者，德国卫生部门发现，由产志贺毒素的大肠杆菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli , STEC）引起的溶血性尿毒综合征（HUS）和血性腹泻病例较历年报道的明显增多，调查确定此次是一起肠出血性大肠杆菌O104:H4感染暴发疫情，疫情逐步扩散到欧美等多个国家。肠出血性大肠杆菌O104是一种罕见血清型，患者以急性腹泻、腹痛起病，之后出现溶血性尿毒综合征，继而可发生多器官受损，甚至死亡。
根据WHO（世界卫生组织）报道，截至6月10日15：00，累计报告病例3255例，死亡35人，疫情波及德国、瑞典、丹麦、美国等16个欧美国家。其中溶血性尿毒综合征（HUS）病例812例，死亡23人；EHEC感染病例（不含HUS病例）2443例，死亡12人。部分病例有近期赴德国的旅行史，目前疫情仍在进一步发展。6月10日，德国罗伯特-科赫研究所、联邦风险评估研究所、联邦消费者保护与食品安全办公室的权威人士联合声明，组织开展的流行病学以及食物链调查证据表明：豆芽及芽苗菜是罕见肠出血性大肠杆菌O104:H4引起此次暴发疫情的传播媒介。
流行病学
（一）传染源
EHEC的宿主主要是家畜和其他反刍动物，常见传播媒介是未经烹调或烹煮不透的肉类和奶制品。6月10日，德国罗伯特-科赫研究所、联邦风险评估研究所、联邦消费者保护与食品安全办公室的权威人士联合声明，流行病学以及食物链调查证据表明：豆芽及芽苗菜是罕见肠出血性大肠杆菌O104:H4引起此次暴发疫情源头的传播媒介，建议各家庭以及餐厅销毁存放的豆芽，避免食用与豆芽有过直接接触的其它食品。
（二）传播途径
产志贺毒素大肠杆菌感染主要由进食或饮用受污染的食物，如生或未经煮熟的肉类、受污染的蔬果、未经消毒的奶类制品、受污染的水源等传播给人类。另外，也能通过直接接触动物或它们周围的环境传播，亦可通过粪口途径传播。
罗伯特-科赫研究所与汉堡卫生部门对事件进行两次病例对照研究，5月20日-26日，进行第1次病例对照研究，调查25病例和96份健康对照，发现生西红柿、黄瓜、生菜可疑。6月3日，进行第2次病例对照，共调查46病例 和2100健康对照，结果显示：沙拉：病例 84%/ 健康人47%，黄瓜：病例 75%/健康人50% ，西红柿:病例 80%/健康人63%。
通过1个聚集性病例分析,包括了饮食史和行为特征，发现从食堂就餐的聚集病例发现与沙拉有关，而与其它食物不相关。
（三）易感人群
肠出血性大肠杆菌是一种特殊类型的肠道细菌，它们产生细胞毒素（志贺毒素或verotoxins），因此，可以引起严重的人类疾病。任何年龄的人士均有可能受到感染，通常婴儿，幼儿，老人和免疫功能低下的会较易出现严重的病情。贮存宿主是牛、羊等家畜和人等，由于肠出血性大肠杆菌对外界环境是相对不敏感，动物排泄的粪便中的细菌可以在环境，土壤和水才能生存数周。在本次疫情引发溶血性尿毒综合征（HUS）的重症患者中，18岁以上的人所占比例达87%，而女性占68%。
（四）流行特征
本次疫情开始于4月德国的北部，很快在国内传播并主要集中在德国北部5个州，同时也迅速波及欧盟多个国家。
截至6月10日15：00，累计报告病例3255例，死亡35人，疫情波及德国、瑞典、丹麦、美国等16个欧美国家。其中溶血性尿毒综合征（HUS）病例812例，死亡23人；EHEC感染病例（不含HUS病例）2443例，死亡12人。 以下数据来自WHO官网（世界卫生组织）。
病原学
大肠杆菌（E.coli）是人和温血动物肠道中的正常菌群，一般对人无害。它有三种抗原结构，即菌体抗原（又叫O抗原）、包膜抗原（又叫K抗原）和鞭毛抗原（又叫H抗原）。O抗原是对大肠杆菌进行分型的基础，目前已发现有170多种。其中一些特殊的血清型具有致病性，可引起人类感染性腹泻。引起人类感染性腹泻的大肠杆菌又可被分为5类，即肠致病性大肠杆菌（EPEC）、肠产毒性大肠杆菌（ETEC）、肠侵袭性大肠杆菌（EIEC）、肠出血性大肠杆菌（EHEC）和肠聚集性大肠杆菌（EAEC）。
肠出血性大肠杆菌（EHEC）因能引起人类的出血性肠炎而得名。EHEC包括多种血清型，分为O 157、O 26、O 111等。分离出的主要致病菌株为O157∶H7，还包括O26H11、O111及无动力的O157菌株O157NM等。它主要通过食用被污染的食物传染给人类，这些食物如生的或烹调不彻底的绞碎肉制品和原料奶。大肠杆菌O157∶H7自1982年于美国一起出血性结肠炎暴发疫情中被首次发现分离以来，一直是EHEC感染暴发疫情中最常见的血清型。1996年日本发生EHEC0157爆发，涉及14个都府县9451人患病（中小学生），死亡11人。而这次德国的暴发疫情中，病原菌的血清型是罕见的O104∶H4。大肠杆菌O104虽有引起感染的报道，但未引起过大的暴发疫情。欧洲疾病预防与控制中心发布的报告显示，韩国在2004年出现过1例肠出血性大肠杆菌病例，有一名29岁女性因胃痛和肠出血住院，被确诊为是溶血性尿毒综合征(HUS)，经过4周时间的治疗后痊愈出院。当时医生在病人的粪便样本中发现一种不同的变种EHEC0104：H4型大肠杆菌。
既往引起疫情大暴发的EHEC O157:H7等致病菌株通常携带有志贺毒素1和志贺毒素2（或志贺毒素2及其变种）、LEE毒力岛及携带肠溶血素的大质粒pO157，而引起此次德国EHEC暴发的O104:H4菌株除血清型与O157:H7存在差异外，在毒力基因方面也存在很大差异，菌株毒力基因谱与既往发现的其他EHEC（如O157和其他非O157型）不同，表现为志贺样毒素2基因阳性（stx2 +）、志贺样毒素1基因阴性（stx1-）、粘附基因阴性（ eae -）、溶血素基因阴性（hly -），肠集聚性大肠杆菌（ EaggEC）的毒力质粒基因aatA 、aggR和aap阳性。深圳华大发现该暴发菌株与2001年欧洲分离株01-09591基于毒力/适应基因特征有进化关系，基因组测序的初步结果显示该菌株与2002年从中非艾滋病患者腹泻标本中分离的肠集聚粘附性大肠杆菌55989菌株的相接近，认为两者存在进化关联。
根据基因组的测序结果，该菌携带氨基糖甙类、大环内酯类、磺胺类、头孢菌素、 单酰胺菌素、青霉素和链霉素类抗生素的耐药基因。EHEC O104:H4对头孢类、氨基糖甙类、大环内酯类及磺胺类等抗生素存在耐药。
德国RKI（罗伯特-科赫研究所）和美国CDC（疾病控制中心）专家认为该暴发菌株不是一种全新细菌，只是通过菌间基因的水平传递获得了新的毒力/耐药特性。
临床表现
肠出血性大肠杆菌O104是一种罕见血清型细菌，因其能产生志贺样毒素而具有较强的致病性。感染到发病的潜伏期为2-10天，平均为3-4天。临床表现主要有：腹部绞痛和腹泻，一些病例为血便样腹泻。多数病人10天内康复，少数病人特别是幼儿和老年人，可出现严重并发症，如以急性肾功能衰竭、溶血性贫血和血小板减少为特点的溶血尿毒综合征（HUS）。HUS常常发生在腹泻或出血性肠炎后,死于急性期的患儿达5%,留有严重慢性肾功能衰竭(肾衰)和神经系统后遗症者达5%,长期肾功能不全占幸存者的10%～30%。
（一）出血性肠炎 在肠出血性大肠杆菌感染中较为常见。典型表现为右下腹剧烈疼痛、腹泻，早期可为水样便，接着表现类似下消化道出血的鲜血便或鲜血样便，量中等。常伴低热或不发热。病程7～10d，有时可延长达12d。部份患者感染后1周发生溶血性尿毒症征群。乙状结肠镜检查见肠粘膜充血、水肿、肠壁张力低下。钡灌肠X线检查可见升结肠、横结肠粘膜下水肿。
（二）肾溶血性尿毒综合症 (hemolytic-uremic syndrome HUS) 溶血性尿毒综合症是由一系列不同病因、不同病理机制作用引起的多因素疾病。除肠出血性大肠杆菌外，许多细菌和病毒都可引起肾溶血性尿毒综合症，如痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、立克次体样微生物、EB病毒、柯萨奇病毒等。肾溶血性尿毒综合症的主要表现为急性肾衰、血小板减少症和微血管异常溶血性贫血。主要临床症状和体征为血尿、少尿、无尿、皮下粘膜出血等。
（三）血栓性血小板减少性紫癜 在临床特点上与肾溶血性尿毒综合征很类似，但神经系统症状及发热更明显。病情发展迅速，90天内有70%的病人死亡。多数血栓性血小板减少性紫癜患者具有5种症状，即发热、血小板减少症、微血管异常溶血性贫血、肾功能异常（血尿、蛋白尿、急性肾衰）和神经系统症状（头痛、轻瘫、昏迷、间歇性谵妄）。
诊断标准
（一）EHEC（O104:H4）病例定义
1.疑似病例：发病前10 天内有肠出血性大肠杆菌感染流行地区的旅行或居住史，或者发病前10 天内与临床诊断/实验室确诊病例有密切接触，且符合下列条件之一者：
（1）有血性腹泻或腹部痉挛性疼痛等症状，无实验室证据诊断为其他非EHECO104:H4 病原者；
（2）有微血管病性溶血性贫血（外周血涂片破碎红细胞≥2％）、血小板减少、肾脏受累（血尿、蛋白尿、急性肾损伤）等HUS 临床表现者。
2．临床诊断病例：发病前10天有疫区旅行史（德国），且符合下列条件之一者：
（1）有血性腹泻，腹部痉挛性疼痛等症状。
（2）有溶血性贫血、血小板减少及肾功能受损等HUS临床表现。
3．实验室确诊病例：临床诊断病例符合下列二项之一者：
（1）从粪便标本中分离到EHEC O104:H4菌株,且STX2毒素检测或其基因检测阳性。
（2）从粪便标本中检测到至少stx2、terD、rfbO104及fliC H4基因扩增阳性。
（二）溶血性尿毒综合征（HUS）病例定义
1．临床诊断标准： 2011年5月1日或之后发病的、具有急性肠致病性临床特征的HUS病例定义需具备至少以下三种特征中的二种：
C1.溶血性贫血
C2.血小板减少≤150，000cells/mm3
C3.肾功能障碍
2．实验室诊断标准：以下四种检测中至少一种呈现阳性：
L1.开展粪便中大肠杆菌的分离和培养，并采用ELISA方法，对大肠杆菌培养物进行志贺样毒素2测定；
L2.开展粪便增菌培养或大肠杆菌分离和培养，并从增菌液或大肠杆菌培养物中提取核酸，采用核酸扩增实验（如PCR）检测志贺样毒素2基因；
间接检测：
L3.开展大肠杆菌血清群的抗脂多糖-IgM抗体检测（如采用ELSIA、Westen-blot法）滴度/浓度有明显增加；
L4.开展大肠杆菌血清群的抗脂多糖-IgM抗体（如采用ELSIA法）检测，在适当间隔的时间点采集的两份标本中，出现滴度/浓度显著增加。
3．病例分类：
CAT1.HUS 临床诊断病例 具有急性肠致病性临床特征的HUS病例，无实验室确诊；
CAT2.HUS 临床诊断和实验室确诊病例 具有急性肠致病性临床特征的HUS病例，实验室确诊；
CAT3.HUS HUS疑似病例有主治医师判定的具有急性肠致病性临床特征的HUS病例，但没达到临床诊断标准（C1-C3中至少2项），无实验室确诊。
治疗
治疗产志贺毒素大肠杆菌感染的主要方法是采用支持性疗法。当患者出现严重腹泻时，最重要的是补充失去的水份和矿物质。患者如出现肾功能衰竭，更可能需要特定的支援和输血治疗。审慎使用止泻药或抗生素进行治疗。
预防与控制
（一）医疗机构肠出血性大肠杆菌（EHEC）O104:H4腹泻防控工作指引
肠出血性大肠杆菌（EHEC）O104:H4腹泻病属于感染性腹泻，是我国法定报告的丙类传染病。医疗机构应做好病例发现和报告、隔离治疗与管理、标本采集与送检、医院感染控制工作。
1. 病例的发现与报告
医疗机构执行职务的医务人员发现肠出血性大肠杆菌腹泻临床诊断病例、实验室确诊病例时，应于24小时内网络直报《疾病监测信息报告管理系统》，报告病种为“其它感染性腹泻”，“备注”中注明肠出血性大肠杆菌腹泻、是否发生溶血性尿毒综合征以及德国旅行史等情况。并根据病例诊断进展及时做好报卡订正、删除等工作。
如果发现3例及以上肠出血性大肠杆菌腹泻聚集性病例，应于初步诊断后2小时内将相关情况报告所属区县疾控中心。
2. 病例管理及转诊
（1）病例管理
由于病人的预后较差，病死率高，因此病人需要住院隔离治疗。采取肠道病预防措施。因为感染剂量极低，病人必须在连续二次粪检或直肠拭子检查呈阴性后，二次采样间隔≥24小时，并且应在最后一次抗菌素治疗48小时之后，方可解除隔离。
（2）病例转诊
医疗机构一旦发现肠出血性大肠杆菌腹泻病例，应优先转至感染科接受住院治疗，无相应救治条件的医疗单位应及时将患者转至有救治条件的综合性医院进行治疗和隔离。
3. 标本采集与送检
对于怀疑肠出血性大肠杆菌腹泻的病例，医疗机构应采集患者粪便或者肛拭标本送市疾控中心检测。
（1）粪便标本
以采集腹泻病人血性水样便为主。可用无菌棉拭采集新鲜血性大便。水样便要采集1－3 毫升，成形便从表面、深处及粪端多处取材，其量至少为大拇指末段大小（约5g）。
（2）肛拭标本
粪便标本采集不到时，可考虑采集肛拭标本。用棉拭子蘸生理盐水，由肛门插入直肠3-5cm处，轻轻转动，取出粪便少许，置入C-B保存液或适量生理盐水，盖好送检。
（3）标本送检
标本采集后按广州市疾控中心《防病类标本受理登记表》记录姓名、性别、年龄、发病时间、住院信息、联系电话等内容，冷藏（4℃）保存并于24小时内送检。
4. 医院感染预防和控制
医疗机构应参考肠道传染病相关预防控制技术做好患者的预检分诊工作，并采取相应的预防控制措施防止院内感染。
（1）个人卫生防护
采用肠道传染病隔离防护技术。
医务人员处理患者时要戴一次性手套，使用一次性医疗器械，防止交叉污染；同种病原菌感染可注同一室；接触病人或可能污染的物品后，或护理下一个病人前必须洗手；接触污物时要戴手套；在环境被污染易沾染工作服时需要穿隔离衣；室内无蝇、无蟑螂；探视者进入隔离室前要通知当值护士；不必戴口罩；一旦接触到粪便，应用消毒液或肥皂清洗干净。
（2）医疗废弃物处理
按照《医疗废物管理条例》的有关规定处理。
病人血液、体液、排泄物污染的物品，包括棉球、棉签、引流棉条、纱布及各种敷料；一次性卫生用品、一次性医疗用品及一次性医疗器械；废弃的被服；其它被病人血液、体液、排泄物污染的物品；隔离患者及疑似患者产生的生活垃圾；病原体培养基、标本和菌种、毒种保存液；废弃的血液、血清以及其它废弃的医学标本；以上医疗用品及物品均以感染性物品对待，器械、物品专用，使用过的不能销毁或丢弃的物品要先消毒再清洗，其它污染的物品应采取随时消毒或装袋，并做好标记焚烧或洗消处理。
（3） 随时消毒处理
按《医疗卫生机构消毒技术规范》执行。
一旦收治肠出血性大肠杆菌腹泻病人，要对其进行隔离，并尽快采取消毒措施。选用常用的消毒剂或物理消毒方法均可达到消毒的目的。要特别注意病人排泄物、呕吐物及其容器、餐饮具、食物、污水及厕所的彻底消毒。还要对室内地面、墙壁、家具表面、衣服、家用物品、纸张、书报与垃圾等进行消毒。
病人尽量使用专用厕所或者专用便器，排泄物、呕吐物可用干漂白粉（加入量为排泄物的1/3）搅拌均匀，放置1～2小时后倒入厕所内。病人的衣服、床单、食具等可先煮沸消毒15～20分钟后再清洗。居室、地面、家具、器皿可用有效氯为1000mg/L的含氯消毒剂拖扫或擦拭消毒。病人和家属饭前便后彻底洗手。进行环境清洁和消毒时应做好个人卫生防护，戴口罩和手套，脱去手套应及时清洁和消毒手，清洁用品（地拖、抹布、桶等）使用后也需清洗和消毒。加强室内的通风换气。
（二）疾控机构流行病学调查工作指引
1. 参照肠出血性大肠杆菌O157:H7感染性腹泻应急处理方案执行。
2. 要重视和加强暴发疫情的流行病学调查工作，在核实诊断、确证暴发的基础上，根据疫情发生特点，制订详细的流行病学调查方案，对疫情发生情况进行深入的调查分析。
3. 通过流行病学调查，查明传染来源、传播途径和疫情波及的范围，阐明流行因素，提出针对性的预防控制措施，为疫情控制提供科学依据。
4、疫情控制期间，应及时组织专家，根据疫情发展态势、流行病学调查和病原学检测的结果进行风险评估，并对疫情控制效果等进行评价。
5、在发生最后一例确诊病例后，10 天内无新发病例时，经专家组评估同意后，可转入常规监测进行防制。
（三）个人预防卫生指引
近期德国发生的感染性腹泻暴发疫情是由血清型O104:H4肠出血性大肠杆菌所引起的出血性结肠炎暴发疫情。肠出血性大肠杆菌主要通过粪-口途径传播，人类主要因食用被其污染的肉类、奶制品、蔬菜瓜果、水等食品而感染。人群对其普遍易感，病人和无症状携带者均可成为传染源。该病的主要症状包括腹部绞痛、腹泻、发烧、血便等，约10%的病人可发展为溶血尿毒症综合症，危及生命。为预防此疾病，日常生活中应注意以下各点：
1、煮熟煮透，避免生食。肠出血性大肠杆菌可在7℃-50℃的温度中生长，烹调食物时使食物的所有部分达到70℃以上即可杀灭该菌，所以烹调食品尤其是肉类食物时应烧熟煮透，避免进食半熟或者生的海产品等食物。
2、冷藏保存，彻底加热。易变质的食物如熟食、冷菜凉菜、剩菜剩饭等应选择冷藏保存，再次食用时必须彻底加热，如果食物已腐败变质或已过保质期则应果断丢弃，不可再食用。
3、菜蔬洗净，瓜果削皮。生食瓜果蔬菜之前应彻底洗净或削皮，并尽快食用，一旦瓜果蔬菜已腐烂，切不可再食用。
4、生熟分开，清洁餐具。生熟食品应分开盛放、分开加工、分开储存，餐具、刀具、砧板等用具不可生熟共用，避免交叉感染。家中餐具厨具应清洗干净，并使用消毒碗柜储存消毒。
5、不喝生水，奶类消毒。避免饮用生水，应饮用开水或者瓶装纯净水。酸奶、牛奶、果汁等奶制品和饮品须经过消毒且未过保质期方可饮用。
6、安全就餐，不光顾无卫生许可证的街边流动食品摊档，不吃街边已开刀削皮的水果。
7、注意个人卫生，勤洗手勤剪指甲，准备食物前、饭前饭后、便后应洗手。
8、保持环境清洁，注意灭蝇灭蟑灭鼠，注意保持良好的通风。
9、婴幼儿保健。家中如有婴幼儿应注意保育喂养卫生，并及时妥善处理婴幼儿粪便，成人帮婴幼儿更换尿布后应彻底洗手。
10、及时就医，积极治疗。家中有腹泻并伴有腹痛、血样便、发热等症状的病人时应立即前往医院就诊，并积极配合医生的治疗，不要擅用止泻药或抗生素。家中病人用过的物品特别是餐具、衣物等应彻底消毒。
（四）旅行者预防卫生指引
近期德国发生的感染性腹泻暴发疫情是由血清型O104:H4肠出血性大肠杆菌所引起的出血性结肠炎暴发疫情。肠出血性大肠杆菌主要通过粪-口途径传播，人类主要因食用被其污染的肉类、奶制品、蔬菜瓜果、水等食品而感染。人群对其普遍易感，病人和无症状携带者均可成为传染源。该病的主要症状包括腹部绞痛、腹泻、发烧、血便等，约10%的病人可发展为溶血尿毒症综合症，危及生命。
为预防该疾病，现正在德国或其周边国家旅行或近期计划前往德国或其周边国家者，应注意以下各点：
1、今年4月以来有赴德国及其周边国家旅行史者，如出现急性血样便腹泻、腹绞痛或无尿、少尿等症状，应及时到医疗机构就诊，并主动向医生告知旅行史。不应擅自使用止泻剂和抗生素。
2、目前正在德国或受疫情影响地区的旅行者，一旦出现急性血样便腹泻、腹绞痛或无尿、少尿等症状应立即前往当地医院就医并接受治疗，不应擅自使用止泻剂和抗生素。
3、旅行期间应保持良好饮食卫生习惯：尽量避免进食生的蔬菜瓜果，特别是含有豆芽菜的沙拉或其他含有生豆芽菜的食品；尽量选择已煮熟煮透的肉类，避免进食半熟或者生的海产品等食物；易变质的食物如熟食、冷菜凉菜、剩菜剩饭等应选择冷藏保存，再次食用前必须彻底加热；不喝生水。
4、注意个人卫生，处理食物前、饭前、便后、接触动物后应使用肥皂或洗手液洗手，尽量不光顾卫生状况较差的街边流动食品摊档，避免使用未经消毒处理的餐具。
5、避免在未经消毒处理的游泳池或者无当地卫生部门卫生安全标示的水域游泳。
