红斑狼疮

红斑狼疮

红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病。可分为多个亚型。临床症状常表现为蝶形红斑、皮损、内脏损害或者其他结缔组织病。并发症有急性狼疮肺炎和肾衰竭等。如果治疗不及时会出现多系统损害，并由于狼疮肾炎和狼疮脑病及长期大量使用药物产生副作用，进而危及生命。无法彻底根治。引起红斑狼疮的原因有遗传因素、性激素改变、环境因素和药物因素。好发于15岁到40岁之间的女性。

红斑狼疮的病因
红斑狼疮确切的病因和发病机制尚不十分清楚，目前认为其发生发展是由多因素、多机制共同作用的结果。
1、遗传SLE发病具有家族聚集倾向，遗传度（遗传因素与环境因素相比在发病影响中所占的百分比）为43%。有资料表明SLE病人第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE病人家庭，单卵双胎患SLE者5~10倍于异卵双胎。迄今为止，通过现代遗传学研究方法确定了NCF2、TNFSF4、STAT4、AFF1、RASGRP3、TNIPI、IKZF1、ETS1等90余个SLE易感基因。
2、内分泌因素研究表明，红斑狼疮的发生跟雌激素、雌激素受体、催乳素和生长激素等有关。
3、感染大量研究表明，LE发生、发展可能与微生物感染有关，多种病毒感染尤其是EB病毒、细小病毒B19、内源性逆转录病毒和巨细胞病毒可能与SLE发病相关。
4、药物药物也可以诱发狼疮。目前已有多种药物报道可诱发SLE，高危类药物有：普鲁卡因胺、肼屈嗪（肼苯达嗪）；中危类药物：奎尼丁、异烟肼、柳氮磺胺吡啶；低危类药物：甲基多巴、卡托普利、醋丁洛尔、氯丙嗪、米诺环素、卡马西平、丙硫氧嘧啶、D-青霉胺、氨苯磺胺和5-氨基水杨酸。
5、环境因素紫外线照射可改变皮肤组织中DNA的化学结构，使其免疫原性加强，从而诱发或加重LE；系统累及。吸烟者发生狼疮的危险性是不吸烟者的7倍。
6、免疫异常
（1）巨噬细胞清除凋亡物质障碍，大量自身DNA或RNA作为抗原释放入血液中，诱导机体产生多种炎症因子和自身抗体。
（2）树突状细胞过度激活，释放大量IFN-α。
（3）B细胞过度增殖和活化，自发产生多克隆免疫球蛋白和多种自身抗体。
（4）T细胞亚群比例和功能失平衡，相关的细胞因子表达紊乱。
（5）细胞因子表达异常：比较明确的有IL-17A、IFN-α、Blys 和IL-6。

红斑狼疮的症状
红斑狼疮的症状较为多样，从皮肤到机体多种器官损伤，都可有不同的表现。皮肤损伤典型的表现为面部的蝶形红斑，其他器官损害可表现有发热、关节痛、血尿、头痛、胸痛、面色苍白、恶心呕吐、视力下降等。
典型症状
1、皮肤型红斑狼疮
（1）急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）：①常见于SLE患者的皮肤表现；②局限型表现为面颊和鼻背融合性水肿性红斑，即蝶形红斑，可累及额部、颈部、眼眶和胸；③前易于曝光的V形区；④泛发型可表现为全身对称分布的融合性小斑疹、丘疹，夹杂有紫癜样皮损，可发生于身体任何部位，可伴有瘙痒；⑤口腔和鼻腔黏膜还可见浅溃疡；⑥部分患者还可出现大疱型皮损；⑦患者还常伴有发热、乏力、纳差、口腔溃疡、关节痛、等系统症状，提示为SLE，少数情况下可出现呼吸、循环功能障碍或神经精神症状。
（2）亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）：①皮损好发于暴露部位如上背、肩、手臂伸侧、胸前V形区，常伴高度光敏感；②皮疹特点可分为丘疹鳞屑型和环形红斑型两型；③丘疹鳞屑型表现为大小不一的红斑、斑块或丘疹，上覆盖有较薄的没有黏着性的鳞屑；④环形红斑型表现为现轻度隆起的水肿性红斑，为环形、多环形或弧形；⑤皮损愈后不留瘢痕，但可继发色素性改变和毛细血管扩张；⑥部分患者可伴有其他系统受累表现。
（3）慢性皮肤型红斑狼疮：①盘状红斑狼疮（DLE）：皮损常发生于头皮、面部、耳部及口唇，部分患者皮损还可累及躯干和四肢。典型表现为境界清楚的盘状红斑、斑块，表面覆有黏着性鳞屑，并可产生萎缩性瘢痕。发生于头皮、眉毛处的DLE可导致不可逆的瘢痕性脱发。少数可有轻度瘙痒。部分患者可有光敏和轻度关节痛的症状，发生于掌跖的皮损可有疼痛感；②疣状红斑狼疮（VLE）：临床较少见，常发生于上肢伸侧、手和面部，皮损肥厚呈疣状（凸起于皮肤），皮损表面覆盖有较厚白鳞屑。在其他部位常有典型的DLE皮损；③肿胀性红斑狼疮（TLE）：好发于面部或肢体。皮损为多环状隆起性红斑或风团样斑块，表面光滑，无鳞屑，皮温高，有明显的光敏感。症状可间歇发作，缓解和复发常交替发生；④深在性红斑狼疮（LEP）：又称狼疮性脂膜炎（LEP），好发于面部、上肢（尤其三角肌部位）和臀部。皮损为境界清楚的皮下结节或斑块，表面皮肤正常或暗紫红色，可单发或多发。病程长，消退后可形成凹陷性瘢痕；⑤冻疮样红斑狼疮（CHLE）：皮损多发生于寒冷而潮湿的环境，表现为面颊部、鼻背、耳廓、手足和膝肘部紫红色斑块，一般无瘙痒症状。该型多数患者有光敏感和雷诺现象（在受到寒冷刺激、情绪激动等情况下可发生手指皮色的间歇性改变）；⑥Blacschko线状红斑狼疮（BLLE）：一种少见的特殊类型，皮损好发于头面，为红斑、皮下结节或局限性非瘢痕性脱发，常无明显自觉症状或瘙痒。
2、系统性红斑狼疮SLE可累及多器官、多系统，临床表现多种多样。
（1）皮肤、黏膜表现：鼻梁和面颊部呈蝶形分布的红斑是SLE的特征性改变。其他皮肤损害还有变光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。
（2）关节症状：患者可有对称性多关节疼痛、肿胀，部分伴有晨僵。长期激素治疗的患者可出现股骨头无菌性坏死、骨质疏松等并发症。
（3）全身症状：发热、疲乏是SLE常见的表现，发热以长期低热较为多见，既可为首发症状，也可为伴发症状。
（4）狼疮肾炎（LN）：50%～70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。患者主要表现为肾炎或肾病综合征，如血尿、少尿、尿液浑浊、血压升高、眼睑水肿、全身水肿等。
（5）神经精神狼疮（狼疮脑病）：往往在急性期或终末期出现。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷癫痫持续状态等，更甚者可发生死亡。
（6）血液系统表现：常见贫血，患者可有面色苍白、头晕乏力、注意力难以集中等表现。部分患者可伴有淋巴结肿大。
（7）心血管表现：70%的患者有心脏病变，心包炎最多见。患者可表现为胸痛、心悸、呼吸困难、烦躁等症状。
（8）肺部表现：常见胸膜炎，主要表现为活动后气促和干咳。
（9）消化系统表现：约40%病例有消化道症状，常见8.消化系统约40%病例有消化道症状，常见食欲减退、吞咽困难、恶心呕吐、腹痛、腹泻、腹水、便血等。其中部分病人以上述症状为首发。
（10）眼部表现：患者可有结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等，主要表现为为视力下降、眼痛、流泪等症状。
（11）抗磷脂综合症（APS）：可以出现在SLE的活动期，其临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成、反复的自发流产、血小板减少等，严重者可危及生命。
3、特殊类型红斑狼疮
（1）药物性红斑狼疮（DILE）：是由于服用某些药物后出现类似于自发性SLE表现的一种综合征。DILE发病年龄较大，症状较SLE轻，以全身症状、关节炎、浆膜炎为主要表现，肾脏、皮肤和中枢神经系统很少累及。相关药物停用后病情自行缓解。
（2）新生儿红斑狼疮（NLE）：本病是由母亲体内的自身抗体经胎盘转移给婴儿所致，多见于女婴，常在出生后3个月内发病。患儿母亲可以是SLE患者，也可以是其他结缔组织病患者。皮损主要表现为环形红斑，好发于头、颈和眶周等暴露部位。本病通常为一过性，若仅有皮肤损害，多数病例在6~12个月内皮损自然消退，少数可发展成活动性SLE 。部分可伴有房室传导阻滞，预后差。
（3）妊娠与SLE：SLE患者妊娠存在流产、早产、死胎和诱发母体病情加重的风险。因此应避免怀孕。若患者不伴重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上，细胞毒药物及免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）停药半年，小剂量激素维持时可考虑怀孕。SLE患者在妊娠开始时至分娩后的6个月内需注意连续监测胎儿及新生儿，以便及早发现和处理新生儿狼疮。
4、狼疮危象指急性且危及生命的重症SLE，如急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎/肺出血、严重狼疮性肝炎、严重血管炎等。
伴随症状
一些患者可伴有干燥综合征，表现为口干、眼干等症状。
并发症
急性狼疮肺炎、肾衰竭等。

红斑狼疮的诊断
医生在诊断时会考虑患者的病史和症状，再结合相关的辅助检查，最后得出诊断。对于早期可能出现的反复发热、反复关节炎、不明原因的肝炎等不典型表现，应提高警惕，避免诊断和治疗的延误。
诊断依据
SLE诊断标准国内外已不下十余种，目前普遍采用1997年美国风湿病学会（ACR）修订的SLE分类标准；2009年在ACR年会上系统性红斑狼疮国际临床协助组（SLICC）提出了最新标准，该标准在1997年ACR版本的基础上做了新的修订，融入了近年来对狼疮免疫的新认识，强调SLE诊断的临床相关性。
1、美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准，符合下述4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE，其敏感性和特异性分别为95%和85%。
（1）颊部红斑：固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位；
（2）盘状红斑：片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕；
（3）光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到；
（4）口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性；
（5）关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛肿胀或积液；
（6）浆膜炎：胸膜炎或心包炎；
（7）肾脏病变：尿蛋白≥0 5g/24h或+++，或管型（红细胞血红蛋白、颗粒或混合管型）；
（8）神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱；
（9）血液学疾病：溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少；
（10）免疫学异常：抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备项阳性）；
（11）抗核抗体：在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下抗核抗体滴度异常。
2、SLE诊断标准（SLICC，2009）
（1）临床标准：①急性或亚急性皮肤型红斑狼疮；②慢性皮肤型红斑狼疮；③口鼻部溃疡；④脱发；⑤关节炎；⑥浆膜炎，胸膜炎和心包炎；⑦肾脏病变，24小时尿蛋白＞0.5g或有红细胞管型；⑧神经病变，癫痫、精神病、多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、急性精神混乱状态；⑨溶血性贫血；⑩至少一次白细胞减少（＜4×109/L）或淋巴细胞减少（＜1×109/L）；⑪至少一次血小板减少（＜100×109/L）。
（2）免疫学标准：①ANA阳性；②抗ds-DNA抗体阳性，ELISA方法需2次阳性；③抗Sm抗体阳性；④抗磷脂抗体阳性：狼疮抗凝物阳性，或梅毒血清学实验假阳性，或中高水平阳性的抗心磷脂抗体，或β2-糖蛋白I阳性；⑤补体降低：C3、C4或CH50；⑥直接抗人球蛋白实验（Coombs）阳性（无溶血性贫血）。满足上述4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准；或肾活检证实狼疮肾炎，同时ANA阳性或抗ds-DNA抗体阳性。
3、病情活动的表现SLE的各种临床症状，特别是新近出现的症状，与疾病活动相关。此外，多数与SLE相关的实验室指标也可提示病情活动。进行SLE活动性和病情轻重度的评估有助于确立合理有效的治疗方案。SLE病情活动的主要表现有：中枢神经系统受累，肾脏受累，血管炎，关节炎，肌炎，发热，皮肤黏膜表现，胸膜炎、心包炎，低补体血症，DNA抗体滴度增高，血三系减少及血沉增快等。目前国际上通用的几个用于评估SLE病情活动性的标准包括BI-LAG，SLEDAI和SLAM等，其中SLEDAI最为常用。病情轻者临床稳定且无明显内脏损害。SLEDAI积分＜10分。中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，SLEDAI积分在10-14分。重型SLE是指狼疮累及重要脏器，SLEDAI≥15分。
鉴别诊断
1、脂溢性皮炎发生于面部的ACLE和DLE需与脂溢性皮炎鉴别，后者除与前者一样有红斑性皮损外，还伴有毛孔粗大、皮肤呈油性，皮损还可发生于鼻尖，而LE性皮损一般不累及鼻尖。
2、网状组织细胞增生症DLE需与多中心网状组织细胞增生症鉴别，后者关节症状明显，且可导致畸形，皮损以丘疹、结节为主，组织病理示网状组织细胞肉芽肿。
3、关节炎临床上常将SLE特有的指关节半脱位和挛缩（Jaccord综合征）与类风湿关节炎的手畸形混淆，两者在外观上较难区别，但后者的X线显示腕骨相互堆积，骨质脱钙，掌指关节和近端指间关节间隙消失；损害局限于小关节，全身症状轻或无；血清学检查也有助于鉴别。
4、浆膜炎SLE往往表现为多浆膜炎（心包、胸膜），即使单纯性胸膜炎也以双侧为多；感染引起的浆膜炎多为单浆膜炎（心包炎或胸膜炎）；肿瘤性胸膜炎与感染性胸膜炎都以单侧为多，可伴有疼痛，穿刺检查肿瘤性积液可呈血性，还可找见肿瘤细胞，感染性可从穿刺液中培养出致病菌；低蛋白血症引起的多浆膜腔积液都见于疾病后期，不难鉴别。
5、急腹症狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎可酷似腹膜炎，与外科急腹症较难区别，会误行剖腹探查术。对育龄期女性出现高热、皮疹或关节痛、外周血白细胞不升高或降低的急腹症患者都应排除是否为狼疮性腹膜炎或狼疮性肠系膜血管炎。
6、全血细胞减少组织细胞增生症中的“噬血细胞综合征”和“组织细胞吞噬性脂膜炎”都可有类似于SLE的突然起病、高热、血管炎样皮损、出血倾向和全血细胞减少，但这两种疾病都还有纤维蛋白原的严重降低，骨髓和皮肤病理、血清学检查可资鉴别。

红斑狼疮的类型
皮肤型红斑狼疮（CLE）可分为急性、亚急性和慢性，急性包括局限性和泛发性，慢性又包括局限性和播散性盘状红斑狼疮（DLE）、疣状红斑狼疮、肿胀性红斑狼疮、深在性红斑狼疮、冻疮样红斑狼疮和Blacschko线状红斑狼疮。

红斑狼疮的治疗
治疗原则
红斑狼疮的治疗目标是改善症状、控制病情，强调早期诊断、早期治疗，应根据患者的具体情况采取个体化治疗。其治疗方式主要为药物治疗，包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂等药物的使用，对于皮损的处理可涂抹外用药物进行治疗。
药物治疗
1、抗疟药为系统治疗的一线用药，常用羟氯喹口服，主要不良反应是眼底病变，长期服用者应定期进行眼底检查。有心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。
2、糖皮质激素
（1）系统口服用药是治疗SLE的主要药物，能够稳定病情。常用的有泼尼松，应根据病情决定治疗疗程，病情控制后缓慢递减并尽早停用。
（2）局部外用治疗是治疗CLE广泛采用的治疗手段之一。皮肤薄嫩处选择弱或中效制剂，肥厚及疣状皮损选用强效或超强效制剂，亦可采用皮损内注射糖皮质激素。
3、免疫抑制剂与糖皮质激素合用有利于更好地控制SLE活动，保护重要脏器功能，减少复发，以及减少长期激素的需要量和副作用。可选用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等，使用过程中应注意观察疗效及不良反应并及时调整用药。
4、维A酸类如阿维A或异维A酸。主要用于CCLE的治疗，尤其对VLE的疗效肯定。进餐时服药可促进吸收。
5、植物提取物如雷公藤多苷、白芍总苷等，此类药物具有一定的免疫抑制和（或）免疫调节作用。儿童及生育年龄有孕育要求者禁用雷公藤多苷。
6、生物制剂可用于存在系统受累的患者，如静脉注射用人免疫球蛋白、利妥昔单抗、贝利单抗等。
7、其他
（1）他克莫司软膏和吡美莫司乳膏，对SCLE、ACLE有一定疗效，对DLE疗效略差。
（2）他扎罗汀凝胶和维A酸乳膏等，可用于角化明显的DLE。
（3）沙利度胺可用于治疗复发或难治性CLE。因可致胎儿畸形，计划妊娠或妊娠期女性禁用，服药期间以及停用该药6个月以内应严格避孕。
（4）氯苯砜主要用于大疱性红斑狼疮的治疗，也用于常规治疗效果不理想的DLE和SCLE。
（5）合并抗磷脂综合征者需根据抗磷脂抗体滴度和临床情况，应用阿司匹林或华法林抗血小板、抗凝治疗。对于反复血栓病人，可能需长期或终身抗凝。
8、狼疮危象的治疗通常采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，同时辅以对症支持治疗。目的在于挽救生命，阻止或延缓疾病进展，改善预后。
其他治疗
1、血浆置换其原理是除去机体特异性自身抗体、免疫复合物及参与组织损伤的非特异性炎症介质（如补体、C反应性蛋白和纤维蛋白原等），一般在多脏器损害、激素疗效不明显、器质性脑病综合征、全血细胞减少及急进性肾炎等重症病例进行。该法对急重症SLE患者效果显著，但疗效持续时间短，且价格昂贵。
2、自体干细胞移植选择对象为难治性患者，部分重症患者或难治性患者经自体干细胞移植病情获得缓解或减轻。目前不推荐为常规治疗方案，有条件时可视患者具体情况选择应用。造血干细胞或间充质干细胞移植等可用于部分难治性SLE。
3、透析疗法与肾移植晚期肾损害病例伴肾衰竭者，如一般情况尚好，可进行血液透析或腹膜透析，以改善氮质血症等情况。肾移植需在肾外损害静止时进行，用亲属肾做移植，2年存活率为60%-65%，尸体肾移植为40%-45%。

红斑狼疮的保健
1、皮肤型红斑狼疮对患者进行教育，消除其恐惧心理，注意防寒，避免日晒，避免劳累，避免服用光敏物，如四环素、磺胺等药物，芹菜、韭菜、香菜等食物。外出时可使用广谱、高SPF值的遮光剂，并加强物理防晒措施（如穿长衣长裤、打伞、戴帽）。
2、系统性红斑狼疮做好患者教育，使患者正确认识疾病、积极配合治疗，并避免SLE的可能诱因：如避免过多的紫外线暴露、使用防紫外线用品，避免过度疲劳，防治各种感染，避免使用可能诱发LE的有关药物等。

红斑狼疮的饮食
红斑狼疮主要是一种自身免疫性结缔组织病，目前病因尚不明确，主要认为与遗传因素、性激素、环境因素等造成的或者诱发的，在积极治疗的同时还要做好饮食方面的护理，病人在饮食方面的调理一定要加强，注意饮食均衡和营养搭配，养成一个良好的饮食习惯，病人应该多食用高优质蛋白、高维生素、低脂肪的食物，不吃有油腻、油炸、含防腐剂的食物，注意少食多餐，做到按时、按量、低盐、低脂饮食，对病情有非常大的帮助。
1.宜补充充足的蛋白质。蛋白质可以促进受损细胞的再生与修复，是细胞合成最主要的元素，可以考虑食用豆制品、牛奶、鸡蛋、鸡肉、鱼类、瘦肉等高蛋白低脂肪的食品，这类食物的充足摄入还可以为人体提供大量营养物质，促进机体的恢复，充足的蛋白质摄入有利于缓解病情的加重。
2.宜吃含维生素高的食物。多吃一些新鲜的蔬菜水果，比如白菜、胡萝卜、山楂、猕猴桃、大枣等食物。
3.少吃或忌吃辛辣刺激性食物，比如辣椒、花椒、葱、姜、蒜等，这类食物会刺激肠胃，增加血管的负担，同时过咸、过甜、过辣的食物也会刺激肠道。
4.忌食高脂肪、高胆固醇食物，比如动物肝脏、羊肉、蛋黄等，这类食物难以消化吸收，而且还会加重血液的粘稠度。
红斑狼疮的病人在做好饮食护理的同时，还要多注意其他方面的护理，应该树立起和疾病做斗争的信心，在日常生活中注意避免日晒，避免过度疲劳、避免妊娠、避免着凉等，也有助于病症的快速恢复。